2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Victor Ambros(左)和Gary Ruvkun(右)
(圖片來(lái)源:諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng))
2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Victor Ambros和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Gary Ruvkun,以表彰他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因活動(dòng)的基本原理。
Victor Ambros
1953年出生于美國(guó)新罕布什爾州漢諾威。他于1979年獲得麻省理工學(xué)院(MIT)博士學(xué)位,并于1979-1985年在麻省理工學(xué)院從事博士后研究。1985 年,他成為哈佛大學(xué) (哈佛大學(xué))首席研究員。1992-2007年,他擔(dān)任達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院教授,現(xiàn)擔(dān)任馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Silverman自然科學(xué)教授。
Gary Ruvkun
1952年出生于美國(guó)加利福尼亞州伯克利。1982年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位。1982年至1985年,他在麻省理工學(xué)院(MIT)擔(dān)任博士后研究員。1985年,他成為麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的首席研究員,現(xiàn)為哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授。
今年的諾貝爾獎(jiǎng)聚焦于細(xì)胞中控制基因活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)!DNA中儲(chǔ)存的遺傳信息復(fù)制到信使RNA(mRNA)中;根據(jù)mRNA的指令,核糖體將一個(gè)個(gè)氨基酸分子合成肽鏈,并產(chǎn)生蛋白質(zhì)。其中,調(diào)控機(jī)制(如轉(zhuǎn)錄因子、microRNA等)在轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,影響基因表達(dá)的效率和特異性。
microRNA(miRNA)是長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼RNA。miRNA通過(guò)與靶mRNA的互補(bǔ)配對(duì)而在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控,導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。miRNA的這種負(fù)向調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞增殖、分化和應(yīng)對(duì)外部刺激等生物過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。
miRNA的發(fā)現(xiàn)對(duì)于了解基因如何調(diào)控,細(xì)胞如何運(yùn)作,以及生物體如何發(fā)育至關(guān)重要。然而,1993年microRNA的發(fā)現(xiàn)卻遭到了多年“沉默”,還被認(rèn)為這種機(jī)制只存在于個(gè)別生物中,與人類(lèi)無(wú)關(guān),直到后來(lái)發(fā)現(xiàn)另一種microRNA,現(xiàn)在人們知道這種microRNA存在于整個(gè)動(dòng)物界。
miRNA:被沉默的“奇異”發(fā)現(xiàn)
microRNA(miRNA)及其功能的發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)80年代。當(dāng)時(shí)Ambros和Ruvkun博士還是麻省理工學(xué)院的博士后研究員,Ambros和Ruvkun對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型的發(fā)育方式很感興趣,他們?cè)谘芯縧in-4和lin-14基因如何調(diào)節(jié)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)(C.elegans)的發(fā)育時(shí)間。想要了解lin-4基因突變?nèi)绾巫柚剐沱愲[桿線(xiàn)蟲(chóng)幼蟲(chóng)發(fā)育成完全成形的動(dòng)物?lin-14基因突變又是如何導(dǎo)致幼蟲(chóng)過(guò)早成熟的?
1989年,Ambros證實(shí)lin-4可抑制lin-14活性。然而,lin-4是如何實(shí)現(xiàn)這種抑制的尚不清楚。1991年,Ruvkun證實(shí)了lin-14序列中的遺傳異常與lin-4所針對(duì)的信使RNA產(chǎn)生的lin-14蛋白過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)。1992年,Ambros成功分離并克隆了lin-4。他發(fā)現(xiàn)該基因的產(chǎn)物并不是他所預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)控蛋白,而是一種約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)的非蛋白質(zhì)編碼RNA細(xì)小鏈,這種RNA在其他線(xiàn)蟲(chóng)物種中是保守的。
后來(lái),Ambros和Ruvkun合作比較了lin-4和lin-14序列,發(fā)現(xiàn)22個(gè)核苷酸的lin-4 RNA和3' UTR部分互補(bǔ),并且與其他線(xiàn)蟲(chóng)lin-4和lin-14基因相比,短互補(bǔ)區(qū)在進(jìn)化上高度保守。他們假設(shè)lin-4 RNA通過(guò)結(jié)合其3' UTR序列來(lái)調(diào)節(jié)lin-14。Ruvkun隨后表明lin-4控制lin-14 mRNA翻譯成蛋白質(zhì),正是通過(guò)這種途徑,lin-4實(shí)現(xiàn)了對(duì)lin-14的抑制。
1993年,Ambros和Ruvkun在《Cell》雜志上連續(xù)發(fā)表了兩篇研究論文,描述了這些驚人的發(fā)現(xiàn)。然而,這一發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有被視為一項(xiàng)重要突破,部分原因是lin-4基因只存在于秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中。
(圖片來(lái)源:諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng))
miRNA:由沉默到巨大轟動(dòng)
2000年,Ruvkun研究小組發(fā)現(xiàn)了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中的第二個(gè)microRNA—let-7,這一條具有21個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼miRNA,通過(guò)靶向lin-41基因的3’UTR降低lin-41的表達(dá)。這種基因調(diào)控機(jī)制與lin-4相同,與lin-4不同,let-7基因高度保守,存在于整個(gè)動(dòng)物界(let-7在果蠅、斑馬魚(yú)、海膽和人類(lèi)中都有表達(dá))。這意味著microRNA的活性并不僅限于一種秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)!向“沉默”的科學(xué)家們致敬,數(shù)十年研究的成果徹底打破人們對(duì)microRNA認(rèn)知邊界,為后續(xù)miRNAs的研究打下鋪墊。
自這一發(fā)現(xiàn)之后,研究人員已發(fā)現(xiàn)超過(guò)1,000種獨(dú)特的人類(lèi)miRNA,它們負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)一半以上的人類(lèi)基因!如果基因調(diào)控出現(xiàn)問(wèn)題,就會(huì)導(dǎo)致癌癥以及人類(lèi)和其他動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的其他疾病,如聽(tīng)力喪失和骨骼疾病等。miRNA現(xiàn)已與多種正常和病理活動(dòng)有關(guān),包括胚胎發(fā)育、肌肉功能、心臟病和病毒感染等。
(圖片來(lái)源:諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng))
miRNA:研究展望
研究miRNA 的意義在于其在基因表達(dá)調(diào)控中的核心角色,這不僅揭示了細(xì)胞如何通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)適應(yīng)環(huán)境變化,還幫助我們深入理解多種疾病的分子機(jī)制,尤其是在癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等方面。
隨著miRNA 研究的深入和深度測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,研究者們發(fā)現(xiàn)miRNA 不僅局限于細(xì)胞質(zhì),還廣泛存在于其他細(xì)胞器,如線(xiàn)粒體和細(xì)胞核。不同的細(xì)胞定位顯著影響 miRNA 的功能,例如,miR-1在肌細(xì)胞形成過(guò)程中進(jìn)入線(xiàn)粒體以促進(jìn)特定靶基因的翻譯,而在神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的核內(nèi) miRNAs(如miR-19、miR-320等)則表現(xiàn)出不同的調(diào)控機(jī)制,許多相關(guān)機(jī)制尚未明確。還有很多基因調(diào)控“機(jī)密”等待著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)!
致敬諾貝爾獎(jiǎng)獲得者,及在微小RNA領(lǐng)域繼續(xù)耕耘的研究者!
Reference:
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