2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予戴維-貝克（David Baker）、戴米斯-哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰-朱伯（John M. Jumper），以表彰他們?cè)诘鞍踪|(zhì)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域做出的杰出貢獻(xiàn)。DeepMind團(tuán)隊(duì)的AlphaFold3憑借其強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)統(tǒng)一框架，為藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的可能性，并有可能顛覆當(dāng)前的藥物發(fā)現(xiàn)模式。

AI + 蛋白質(zhì)市場(chǎng)規(guī)模

目前，對(duì)蛋白質(zhì)的AI開(kāi)發(fā)主要集中在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)和功能，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與其他生物大分子的相互作用，以及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析等方面。在工業(yè)應(yīng)用中，“AI+蛋白質(zhì)設(shè)計(jì) ”所占比例最高。目前，這些預(yù)測(cè)技術(shù)已更多地嵌入到現(xiàn)有的藥物開(kāi)發(fā)和蛋白質(zhì)工程流程中。

根據(jù)MedMarket Insights的數(shù)據(jù)，AI蛋白質(zhì)市場(chǎng)規(guī)模在2023年達(dá)到14.83億美元，預(yù)計(jì)到2031年將增長(zhǎng)到178億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率約為36.5%，這主要得益于AI宏模型對(duì)生命科學(xué)的高度適應(yīng)性。

數(shù)據(jù)來(lái)源: MedMarket Insights, 2023

從全球市場(chǎng)來(lái)看，美國(guó)是全球AI蛋白質(zhì)研究和應(yīng)用的領(lǐng)導(dǎo)者，約占市場(chǎng)份額的58%。歐洲占22%，亞洲（主要是中國(guó)和一些日本公司）約占12%的市場(chǎng)份額，英國(guó)和中東分別占4%和2%，其他地區(qū)占2%。

全球蛋白質(zhì)AI市場(chǎng)分布預(yù)測(cè)

數(shù)據(jù)來(lái)源: MedMarket Insights, 2023

AI + 蛋白質(zhì)應(yīng)用場(chǎng)景

隨著以深度學(xué)習(xí)為代表的AI（AI）技術(shù)的發(fā)展，為蛋白質(zhì)研究提供了另一種思路，帶來(lái)了方法、流程和思維的創(chuàng)新。特別是以 AlphaFold 為代表的突破性創(chuàng)新，AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、優(yōu)化設(shè)計(jì)和組學(xué)研究方面取得了重大進(jìn)展。同時(shí)，這些技術(shù)已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走向?qū)嶋H應(yīng)用，覆蓋了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、藥物發(fā)現(xiàn)、合成生物學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。

1、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)

AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)可分為兩個(gè)主要方向：蛋白質(zhì)優(yōu)化和蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)。

從功能到序列的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)只需要確定能實(shí)現(xiàn)該功能的氨基酸序列。蛋白質(zhì)優(yōu)化涉及修改天然序列（定向進(jìn)化）以增強(qiáng)其特定功能，如增強(qiáng)親和力、提高催化活性和穩(wěn)定性。從零開(kāi)始的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，包括從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)序列、從功能設(shè)計(jì)序列和從功能設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)，這也是David Baker 教授及其團(tuán)隊(duì)特別成功的領(lǐng)域。

2、藥物發(fā)現(xiàn)

AI蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)可以大大加快新藥研發(fā)的進(jìn)程。通過(guò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，模擬蛋白質(zhì)與其他生物大分子的相互作用過(guò)程，可以準(zhǔn)確確定藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)，為藥物研發(fā)提供有力支持。此外，基于AI的端到端蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)從無(wú)到有，設(shè)計(jì)出具有特定功能的蛋白質(zhì)類藥物。同時(shí)，將AI與蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，可以系統(tǒng)分析人體內(nèi)蛋白質(zhì)、疾病和藥物之間的關(guān)聯(lián)，補(bǔ)充靶點(diǎn)庫(kù)，加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

約85% 的人類疾病相關(guān)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)難以成為藥物，因?yàn)橛行┑鞍踪|(zhì)難以分析和觀察，即使使用電子顯微鏡和核磁共振等傳統(tǒng)方法，也只能觀察到其靜態(tài)結(jié)構(gòu)。AI技術(shù)為藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)提供了新的工具和方法，以解決難以成藥的靶點(diǎn)，有望改變傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)模式，提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率和成功率。

3、合成生物學(xué)

在合成生物學(xué)領(lǐng)域，通過(guò)精確控制和改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，為農(nóng)業(yè)、食品和制藥業(yè)提供了創(chuàng)新解決方案。這具有巨大的應(yīng)用潛力和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，AI可以改良作物蛋白質(zhì)，提高產(chǎn)量和質(zhì)量，減少環(huán)境污染。2021 年，NotCo 公司推出了AI平臺(tái) Giuseppe，利用AI設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)植物性蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，模仿動(dòng)物性食品中的營(yíng)養(yǎng)成分和口感，為植物性食品的開(kāi)發(fā)提供優(yōu)化建議。

在食品領(lǐng)域，AI可以幫助開(kāi)發(fā)營(yíng)養(yǎng)更豐富、成本更低廉的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。合成生物學(xué)公司 Arzeda 在酶改性領(lǐng)域取得了重大成果，利用其先進(jìn)的酶改性平臺(tái)開(kāi)發(fā)出了可高效轉(zhuǎn)化甜味劑并降低生產(chǎn)成本的酶。此外，Arzeda 還為英國(guó)石油公司開(kāi)發(fā)了新型酶，以提高石油開(kāi)采和生產(chǎn)過(guò)程的效率。

如何將設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為“實(shí)際功能蛋白質(zhì)”？

1. 設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)

? 功能位點(diǎn)鑒定： 第一步是確定蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)，該位點(diǎn)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的生化活性。

? 序列設(shè)計(jì)： 研究人員利用深度學(xué)習(xí)算法設(shè)計(jì)氨基酸序列，使其能折疊成包含所需功能位點(diǎn)的三維（3D）結(jié)構(gòu)。這一步尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗枰獎(jiǎng)?chuàng)建一個(gè)具有功能區(qū)（如活性位點(diǎn)或結(jié)合界面）的穩(wěn)定的整體支架，并設(shè)計(jì)一個(gè)可折疊成該結(jié)構(gòu)的序列。

2. 驗(yàn)證和優(yōu)化

? 性能驗(yàn)證： 在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，要對(duì)設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)進(jìn)行計(jì)算驗(yàn)證。這包括檢查蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，確保功能位點(diǎn)位置正確，并預(yù)測(cè)其與其他分子的相互作用。

? 優(yōu)化： 在計(jì)算驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)可能會(huì)經(jīng)過(guò)幾輪優(yōu)化，以提高其穩(wěn)定性、功能性和在生物系統(tǒng)中的表達(dá)。

3. 合成與表達(dá)

? 基因合成： 獲得優(yōu)化的蛋白質(zhì)序列后，下一步就是合成相應(yīng)的基因。這可以通過(guò)DNA 合成技術(shù)來(lái)完成，目前這種技術(shù)已經(jīng)高度自動(dòng)化，而且效率很高。

? 蛋白表達(dá)： 然后將合成的基因克隆到合適的宿主細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞）中進(jìn)行蛋白質(zhì)表達(dá)。在最佳條件下培養(yǎng)宿主細(xì)胞，以促進(jìn)所需蛋白質(zhì)的高水平表達(dá)。

4. 純化和表征

? 蛋白純化： 表達(dá)后，利用各種生化技術(shù)（如層析和電泳）從宿主細(xì)胞中純化蛋白質(zhì)。這一步驟可確保蛋白質(zhì)不含污染物和雜質(zhì)。

? 表征分析：然后使用光譜、電泳和質(zhì)譜等各種生物化學(xué)和生物物理方法對(duì)純化的蛋白質(zhì)進(jìn)行表征。這些方法可提供有關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和功能特性的信息。

5. 蛋白功能測(cè)試

通過(guò)使用特定的檢測(cè)方法來(lái)測(cè)試蛋白質(zhì)的功能特性，以測(cè)量其活性或與目標(biāo)分子的結(jié)合親和力。這些檢測(cè)方法包括酶活性測(cè)量、結(jié)合實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞檢測(cè)。

泓迅生物

讓AI設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)“活”起來(lái)

泓迅生物結(jié)合AI設(shè)計(jì)和合成生物學(xué)的力量，提供從蛋白質(zhì)序列優(yōu)化、表達(dá)到功能驗(yàn)證的全面支持，促進(jìn)蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)的下游應(yīng)用研究，讓AI設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)“活”起來(lái)。

Syno GS 平臺(tái)

AI-Drivern 深度 DNA 合成

Syno GS 平臺(tái)擁有多種智能生物分析工具，包括 Syno Ab、NG Codon、Complexity Index (CI) 和 AI-TAT。您只需提供想要合成的核苷酸或氨基酸序列，我們就會(huì)提供 100％ 精確的基因序列，并克隆到您指定的載體中。精確的基因序列可以提高蛋白質(zhì)表達(dá)的準(zhǔn)確性和效率。

AI 驅(qū)動(dòng)器深度 DNA 合成

Syno 蛋白平臺(tái)

實(shí)現(xiàn)從序列到結(jié)構(gòu)再到功能的轉(zhuǎn)變

泓迅生物提供細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物四種蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)選擇。從毫克到克，我們的合成生物學(xué)平臺(tái)和NG Condon 優(yōu)化技術(shù)可生產(chǎn)出高純度的活性蛋白質(zhì)，加速您的研究。根據(jù)蛋白質(zhì)的性質(zhì)和客戶的具體要求，我們從一系列表達(dá)載體、表達(dá)宿主和融合標(biāo)簽中精心挑選，以提供最佳結(jié)果。我們?yōu)槭澜绺鞯氐目茖W(xué)家提供定制服務(wù)。

蛋白表達(dá)服務(wù)流程

Syno Ab 平臺(tái)

助力抗體發(fā)現(xiàn)

AlphaFold 擅長(zhǎng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但無(wú)法模擬蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)或藥物分子相互作用時(shí)的變化。泓迅生物的 Syno Ab 抗體平臺(tái)以 AlphaFold 預(yù)測(cè)的抗原結(jié)構(gòu)為起點(diǎn)，解決了這一局限性。它以抗體生物醫(yī)學(xué)生物計(jì)算為支撐，有效模擬抗原-抗體對(duì)接，將計(jì)算技術(shù)與實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合，幫助研究人員大幅降低抗體開(kāi)發(fā)的總體成本，縮短開(kāi)發(fā)周期。

服務(wù)流程

References

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3. GOEL, Divya; KUMAR, Ravi; KUMAR, Sudhir. AI-Assisted Methods for Protein Structure Prediction and Analysis. In: Microbial Data Intelligence and Computational Techniques for Sustainable Computing. Singapore: Springer Nature Singapore, 2024. p. 365-391.

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